INSEMINATION







 

Sommaire



CONTROVERSE :
pour ou contre l'insémination intra-utérine intra-conjugale.
Le Pour
*

Joëlle BELAISCH-ALLART, Jean Marc MAYENGA, Michèle PLACHOT.
CHI Jean Rostand, 141 Grande, 92311 Sèvres Cedex

*Article extrait de la revue Hormones et Reproduction, septembre 2000, n°5, p 491-496;

Mots clefs : insémination intra-utérine, stimulation de l'ovulation, infertilité inexpliquée, hypofertilité masculine.
Key word :
intra uterine insemination, ovarian stimulation , unexplained infertility, male subfertility.

 

Résumé : L’insémination intra-utérine (IIU) a été proposée depuis plusieurs décennies dans la prise en charge des infertilités à trompes saines : masculines, cervicales et inexpliquées avec des résultats décevants qui ont jeté le discrédit sur la méthode. C’est paradoxalement depuis le développement des techniques d’Assistance Médicale à la Procréation (AMP) que les IIU connaissent un regain d’intérêt, grâce à l’usage de la stimulation de l’ovulation et de la préparation du sperme inspirées de la fécondation in vitro. L’association stimulation de l’ovulation-IIU représente désormais la première AMP à proposer en cas d’infertilité à trompes saines.

Summary : Artificial insemination has been proposed for years in the treatment of unexplained and male factor related infertility with very low resultats. In recent years, the association of intra uterine insemination with gonadotropin ovulation induction has demonstrated its effectiveness and it is now the first treatment to propose in these cases before in vitro fertilization.

 

Les résultats moyens des inséminations intra-utérines en Frances restent bas. Mandelbaum vient de rapporter les résultats officiels reçus par la Commission Nationale de Médecine et de Biologie de la Reproduction, pour 1996 et 1997 le taux de grossesse par cycle est de 10 % et le taux d'accouchement de l'ordre de 7 % (14). Si l'on compare ces chiffres bruts aux derniers résultats connus de la FIV en France, rapportés par FIVNAT 1999, de 22,1 % de grossesses cliniques par cycle en cas d'infertilité inexpliquée, par exemple, (9) les résultats sont franchement en faveur des FIV.

Cependant une tentative d'IIU revient environ à 3000 francs (tableau 1), tandis qu'une FIV revient à 15000 francs (tableau 2), avec de plus une intervention qu'elle soit sous anesthésie générale ou locale.

De plus, certains centres obtiennent des résultats plus performants que la moyenne par la pratique d'IIU et tout récemment Goverde et al viennent de publier un rapport qualité prix en faveur des IIU (10).

Comment améliorer les résultats d'IIU ?

I – Dans la littérature

1. Stimulation de l’ovulation

Quelle que soit l’indication, on peut d’emblée rappeler qu’aucune stimulation ne devrait être initiée sans avoir vérifié l’état des trompes et apprécié le sperme du conjoint (ce dernier point étant de toute façon obligatoire depuis la parution du guide des bonnes pratiques cliniques et biologiques en assistance médicale à la procréation au Journal Officiel du 28.02.99).

a) Mono, pauci ou plurifolliculaire ?

Il est clair qu’il faut à tout prix éviter le recrutement plurifolliculaire hors FIV, source de grossesses multiples mais l’intérêt des stimulations monofolliculaires sur des femmes à ovulation normale est discuté. Si la patiente ovule normalement (ce qui est le cas de la majorité de nos patientes) elle a donc spontanément un follicule par cycle, or, les inducteurs sont administrés pour recruter 2 ou 3 follicules ! Par ailleurs Plosker et al (17) ont démontré que le recrutement de 2 follicules au moins est le seuil pour augmenter le taux de succès en stimulation de l’ovulation-IIU (1 follicule, taux de grossesse : 2 % contre 15 % avec 2 ou plus, p < 0,006).

Bronte et al (2) sur plus de 9000 cycles d’IIU viennent de démontrer que si le premier facteur de succès est l’âge de la femme, le second est le nombre de follicules le jour de l’hCG : avec 1 follicule ils observent 7,6 % de grossesse, avec 2 follicules : 10,1 %, avec 3 follicules : 8,6 % et avec 4 : 14 % (p < 0,001), le taux de grossesses multiples n’est pas significativement différent entre 2 follicules (16 %), 3 follicules (17,1 %) et 6 follicules (27 %).

De même Nuoja-Huttunen et al (16) viennent de rapporter sur 811 IIU que 5 facteurs interviennent sur le taux de succès : le nombre de cycles, la durée d'infertilité, l'âge, le nombre de follicules et l'étiologie de l'infertilité. Ils concluent qu'une réponse multifolliculaire à l'association citrate de clomifène-hMG apporte plus de succès qu'une réponse monofolliculaire et que 97 % des grossesses sont obtenues dans les quatre premiers cycles.

La stimulation efficace et non dangereuse hors FIV se doit donc d’être paucifolliculaire.

b) Quels inducteurs utiliser ?

Dickey et al (5) et Mangianiello et al (15) ont démontré que le citrate de clomifène seul donne les plus mauvais résultats et que les hMG ou les FSH seules ou associées au clomifène donnent des résultats significativement supérieurs au clomifène seul, la méta analyse de Hugues sur 5214 cycles est venue confirmer la suprématie de la FSH sur le citrate de clomifène (tableau 3) (12). L’association citrate de clomifène hMG ou FSH fournit pour la majorité des auteurs les mêmes résultats que les hMG ou les FSH seules mais économise quelques ampoules de gonadotrophines (5). Une étude récente semble réhabiliter le citrate de clomifène (7) mais les résultats de cette étude laissent songeur car ils n'obtiennent que 7,14 % de grossesses dans le groupe hMG contre 14,44 % dans le groupe citrate de clomifène et les auteurs eux-mêmes reconnaissent que leur taux de grossesses sous hMG est étonnamment bas.

c) Déclenchement

L’hCG doit être administré si le nombre de follicules est inférieur à 3 ou 4 et le taux d’oestradiol plasmatique inférieur à 1200 à 1500 pg/ml, sauf exception. Seule l’association des dosages rapides d’oestradiol plasmatique et l’échographie permet de surveiller correctement une stimulation de l’ovulation par la FSH seule ou associée au citrate de clomifène. Un monitorage précoce permet non seulement d’adapter les doses d’inducteur utilisées, mais aussi d’arrêter la stimulation en cas de recrutement folliculaire excessif, et de ne pas administrer d’hCG.

Les critères cités ci-dessus peuvent être modifiés dans certains cas : trompe unique perméable, échecs répétés de stimulations ou syndromes des ovaires micropolykystiques (PCO). S’il ne reste qu’une trompe fonctionnelle à une patiente possédant deux ovaires, on peut négliger les follicules recrutés sur l’ovaire sans trompe, les fécondations croisés étant assez rares. Il peut alors être parfaitement légitime de déclencher l’ovulation sur 6 ou 7 follicules matures, lorsque seuls 2 à 3 sont situés du côté de la trompe perméable. Dans le même ordre d’idée, après un certain nombre d’échecs de stimulations de l’ovulation " raisonnables ", il est admis d’hyperstimuler la patiente pour augmenter ses chances de grossesse, en l’informant du risque de grossesse multiple lors de la dernière insémination intra-utérine, avant le recours à la FIV.

L’abstention de toute injection d’hCG lorsque les ovaires ont été trop stimulés est une méthode préventive efficace de l’hyperstimulation et de grossesses multiples, à la condition de recommander à la patiente de s’abstenir de rapports sexuels pour éviter une grossesse multiple due à la rupture de plusieurs follicules après la décharge spontanée de LH. L’administration répétée d’hCG en phase lutéale est également à proscrire. Cette pratique trouvait sa justification soit dans l’absence d’ovulation visible à l’échographie pratiquée après une injection d’hCG, soit dans un hypothétique soutien de la phase lutéale. En réalité, il est impossible d’affirmer échographiquement que l’ovulation n’a pas eu lieu. S’il est parfois légitime de conclure à un aspect compatible avec une ovulation récente devant la disparition d’un follicule unique pré ovulatoire, il n’existe en revanche aucun signe spécifique constant de l’ovulation. De plus, il est démontré que l’administration répétée d’hCG en phase lutéale, si elle augmente le risque d’hyperstimulation n’augmente pas le taux de grossesse après stimulation par clomifène-hMG. En revanche, cette administration répétée peut induire la rupture successive de plusieurs follicules et le développement d’une grossesse multiple. Cette pratique est donc à éviter, si l’on veut soutenir la phase lutéale, l’administration de progestérone est nettement préférable.

d) Nombre de cycles d’IIU

Plosker et al (17) ont démontré que la grande majorité des grossesses surviennent dans les 3 premiers cycles d’IIU. Il est actuellement admis de limiter à 4 à 6 IIU et de passer à la FIV en cas d’échec. L'arrêté du 25 janvier 2000 modifiant la nomenclature générale des actes professionnels des médecins, des chirurgiens dentistes, des sages femmes et des auxiliaires médicaux, précise qu'il ne peut être côté qu'une insémination par cycle pendant six cycles pour l'obtention d'une grossesse.

e) Peut-on pratiquer des inséminations sans stimulation de l’ovulation ?

Les taux de succès des IIU en cycles spontanés sont reconnus comme très faibles, [Chafkin 3,4 % par cycle (3), Plosker 4 % (17), Hughes 6 % (12)]. Pour effectuer l’IIU au bon moment après la décharge de LH il faut de toute façon pratiquer un dosage quotidien d’oestradiol et de LH du 9ème au jour de la décharge de LH car on ne peut pas se baser sur la courbe de température et le rapport coût/résultat est très en faveur de l’association systématique stimulation de l’ovulation insémination, même chez les patientes normo ovulantes. Les conclusions actuelles des "Evidences Based Medecine" concluent à la supériorité des IIU en cycles stimultés sur les IIU en cycles spontanés quelque soit l'indication (4,6).

2. La préparation du sperme

Le sperme est recueilli après 3 jours d’abstinence. En cas d’indication masculine modérée un deuxième recueil à 1 h d’intervalle est parfois nécessaire pour cumuler les 2 éjaculats. Le but de la préparation du sperme est de séparer les spermatozoïdes du liquide séminal et de sélectionner la population de spermatozoïdes mobiles de l’éjaculat. Les techniques utilisées sont les même que pour la FIV : migration ascendante ou gradient de densité. En cas de sperme normal, l’une ou l’autre de ces techniques peuvent être utilisées ; en cas de sperme déficient la technique de centrifugation sur gradient de densité est préférée. Si l’IIU n’a pas lieu en centre d’AMP, des kits de transports du laboratoire au cabinet du gynécologue sont proposés.

3. La technique de l’insémination

L’IIU est prévue 36 à 37 h après le déclenchement de l’ovulation. Le sperme est aspiré dans un cathéter (dans les centres d’AMP il s’agit le plus souvent du cathéter de transfert d’embryons de Frydman commercialisé par le Laboratoire CCD). Le cathéter est doucement introduit dans la cavité utérine, la pose d’une pince de Pozzi pour redresser le col est parfois nécessaire et 0,2 à 0,4 ml de sperme sont très lentement injectés grâce à une seringue à insuline. La patiente reste en position allongée 10 à 30 minutes selon les équipes.

Des techniques de perfusion du sperme in utero ont également été proposées (19), le but en est de réaliser une perfusion tubaire de sperme grâce à l'occlusion du col pour éviter le reflux. L'avantage de cette perfusion par rapport à une insémination lente et sans reflux reste à prouver. Le taux de grossesse rapporté dans la méta analyse de Trout et Kemman est de 22 % après perfusion contre 13 % après IIU mais le taux atteint par perfusion est atteint en IIU dans d'autres études (1). Certains auteurs ont proposé avec une efficacité apparente une double IIU (18) mais leur taux de succès en IIU simple n'est que de 8,3 % par cycle pour atteindre 19 % dans le groupe avec 2 IIU, mais ce taux est obtenu par d'autres équipes avec une seule IIU (1) !

4. Les indications

a) infertilité masculine

Pour que les IIU soient efficaces en matière d’infertilité masculine, il faut respecter leurs limites. Nous avons antérieurement démontré à Sèvres qu’en dessous de 1.106 de spermatozoïdes mobiles par préparation, le taux de grossesse est très faible (1). De ces données, nous avions déduit qu’en cas d’hypofertilité masculine, un test de migration-survie du sperme doit précéder toute tentative d’IIU. Si après préparation du sperme la concentration obtenue est inférieure à 1.106 il est préférable de passer directement à la FIV voire à l’ICSI. Le guide des bonnes pratiques rédigé par la CNMBR a rendu obligatoire le test de migration surive avant toute IIU, si après préparation on obtient moins de 500.000 spermatozoïdes mobiles, il n'est pas légal de procéder à une IIU. De même une tératospermie confirmée supérieure à 80 % contre-indique l'IIU. En dessous de ce seuil, aucune différence dans les taux de grossesses n'a été rapportée (13). De même, une tératospermie confirmée supérieure à 80 % contre-indique la pratique d’IIU. Les conclusions actuelles des "Evidence Based Medecine" sont que l'insémination améliore les taux de succès par rapport aux rapports programmés en cas d'hypofertilité masculine et que la stimulation de l'ovulation améliore les résultats des IIU si l'on exclut les stimulations par le citrate de clomifène (4,6).

Après échec de 4 IIU il est préférable de recourir à la FIV afin de s’assurer du pouvoir fécondant du sperme.

b) infertilité inexpliquée

Plusieurs méta analyses récentes confirment la supériorité de l’association stimulation de l’ovulation - IIU sur la stimulation seule en cas d’infertilité inexpliquée. Hughes en 1997, sur 22 études et 5214 cycles, relève un effet significativement positif de l’IIU plus net encore si elle est pratiquée après stimulation par gonadotrophines (tableau 3). Guzick et al analysant 45 études aboutissent aux mêmes conclusions en faveur de l’IIU associée. Les taux de succès rapportés sont 1,3 % en l’absence de traitement, 3,8 % en cas d’IIU seule, 5,6 % après citrate de clomifène, 8,3 % en cas d’association citrate de clomifène IIU et 17 % en cas d’association hMG et IIU contre 20 % en cas de FIV. De plus ils estiment le coût d’une grossesse à 10.000 dollars si elle est obtenue par clomifène IIU, 17.000 dollars par hMG IIU et 50 000 dollars par FIV !

Les recommandations actuelles des "Evidences Based Medecine" préconisent l'association stimulation de l'ovulation – insémination intra-utérine comme le premier traitement de l'infertilité inexpliquée (4,6).

 

II – En pratique comment améliorer les taux de succès : les résultats du centre d'AMP de Sèvres

Nous avons colligé les résultats des IIU effectuées à Sèvres de Janvier 1997 à Juillet 1999 en excluant les inséminations avec sperme de donneur et recherché les facteurs cliniques et biologiques de succès. Toutes les données théoriques décrites ci dessus ont été appliquées.

Toutes les patientes ont bénéficié d’une stimulation de l’ovulation par citrate de clomifène (100 mg/j du 2ème au 6ème jour du cycle) et FSH recombinante 75 ou 150 unités les 6ème, 8ème, 10ème jours (75 unités si la patiente a moins de 30 ans à la première stimulation, 150 unités si la patiente a plus de 30 ans ou s'il n'y a eu qu'un seul follicule à la première stimulation) et du monitorage de l’ovulation par dosage d’oestradiol et LH et échographie à partir du 10ème jour du cycle. Il faut au moins 1 follicule supérieur à 18 mm pour que l’hCG soit administré et le cycle est annulé s’il y a plus de 3 follicules matures sauf exceptions précédemment décrites.

 

Les résultats sont les suivants :

Sur les 880 IIU répertoriées, 143 grossesses cliniques ont été obtenues soit 16,25 % (une grossesse clinique est définie par un sac vu à l'échographie et/ou un taux d'hCG supérieur à 1000 UI/l). Ces 143 grossesses se répartissent de la façon suivante : 115 grossesses évolutives, soit 80,4 % des grossesses obtenues et 13,1 % des IIU (une grossesse évolutive se définit comme une grossesse ayant dépassé douze semaines d'aménorrhée ou terminée par une naissance), 19 FCS (13,3 %) et 10 GEU (7,0 %). Le total de 144 au lieu des 143 grossesses initiales est du à l'association d'une GEU et d'une grossesse intra utérine évolutive à l'origine de la naissance d'un enfant vivant et en bonne santé.

Les meilleurs taux de succès sont obtenus dans les stérilités d’origine cervicale (20,4 %) puis dans l’ordre décroissant : masculine légère (15,7 %), inexpliquée (14 %) et endométriose à trompes saines (14 %), le plus mauvais taux s’observe dans les causes mixtes (11,7 %).

Si l’on regarde les résultats en fonction de la stimulation de l’ovulation, les meilleurs résultats s’observent lorsqu’on consomme 1000 à 1500 unités de FSH (soit 13 à 20 ampoules de FSH à 75 unités) soit 21,3 % de grossesses (tableau 4). Les patientes qui ont reçu l’hCG après le 15ème jour du cycle ont le meilleur taux de grossesse (31 %) (tableau 5). Il s’agit en fait essentiellement de patientes porteuses d’ovaires polykystiques et chez qui, il faut savoir attendre la maturation folliculaire. C'est toutefois dans ce dernier groupe que s'observe le plus fort taux de FCS (36,4 %). A l'inverse, les patientes qui ont reçu l'hCG le 10ème jour ou avant ont le plus bas taux de grossesses (10,1 %)

Les meilleurs résultats en terme de grossesses évolutive s’observent lorsque le taux d’oestradiol le jour du déclenchement dépasse 1500 pg/ml puis en deuxième position dans le groupe 1000-1500 pg/ml. Paradoxalement le taux de grossesses multiples n’est pas significativement différent selon le taux d’oestradiol (tableau 6). Les meilleurs résultats s’observent quand on a 3 follicules ou plus (19,8 % avec 3-4 follicules, 18,8 % avec plus de 4 contre 13,8 avec 1 à 2 follicules (tableau 7). Le taux de grossesses gémellaires est plus élevé bien entendu avec 3 follicules ou plus (19 % avec 3-4 follicules et 20 % avec plus de 4 follicules). Paradoxalement des grossesses triples s’observent avec moins de 500 pg/ml (2,9 %) ou avec 2 follicules (4,3 %) ce qui prouve que ces grossesses triples ou plus sont impossibles à éviter totalement.

En tout, en 2 ans ½, 5 grossesses triples ou plus sont survenues sur 880 IIU (0,6 %) et sur 143 grossesses (3,5 %). Trois d’entre elles sont survenues pour un taux d’oestradiol inférieur à 1000 pg/ml et 3 aussi avec 2 follicules maximum vus à l’échographie. Trois grossesses triples sur 5 n’auraient donc pas pu être évitées. Elles ont toutes fait l’objet d’une réduction embryonnaire aboutissant à 4 singletons et une paire de jumeaux tous nés à terme.

Le taux global de grossesses triples 5 sur 143 (3,5 %) est donc inférieur au dernier chiffre connu de grossesses triples après FIV, avant réduction, qui est de 6,5 %.

Enfin les meilleurs résultats s’observent chez les femmes de moins de 35 ans (18,2 %) et vont en décroissant avec l’âge (13,6 % entre 35 et 39 ans et 11,5 % à 40 ans et au delà). De même les premières tentatives offrent le meilleur taux de succès (20 %) contre 13,6 % à la 2ème tentative, 15,8 % à la 3ème et 13,7 % à la 4ème tentative.

L’association stimulation de l’ovulation - insémination intra-utérine représente à l’heure actuelle la première thérapeutique efficace à proposer en cas d’infertilité à trompes saines (après un test de survie) sous réserve d’une technicité correcte, et d'une association systématique à une stimulation de l'ovulation paucifolliculaire.

 

Tableau 1 :   Prix de l'IIU en hôpital public

Pergotime 100 mg x 5

52,40 F

Gonal F 75 ui x 6

1397,00 F

Puregon 50 ui x 6
              75 ui x 6

951,00 F
1397,00 F

5000 ui d'hCG

39,90 F

2 dosages d'E2 (B70), LH (B70) (B : 1,76 F)

492,80 F

1 échographie K20 (K : 12, 60 F)

252,00 F

Monitorage K32

403,20 F

Préparation de sperme (B200)

352,00 F

Acte IIU K20 :

252,00 F

TOTAL

» 3300,00 F


Tableau 2 :Le coût moyen de la FIV en hôpital public

Décapeptyl 0,1 mg x 21 jours (3 boites de 7 flacons)

822,60 F

FSH rec 30 x 75 unités (6 boites de 5 ampoules)

6834,00 F

5000 unités d'hCG

39,90 F

4 dosages d'E2 (B70)

492,90 F

3 échographies K60

756,00 F

Forfait monitorage K32

403,20 F

Forfait hôpital de jour [comprenant l'hospitalisation, la ponction (KC41) et les actes de laboratoire (B1600 ou B2800) et éventuellement la congélation (B350)]

5805,00 F

TOTAL

» 15 500,00 F

(juin 2000 , KC : 13,70 F ; K : 12,60 F ; B : 1,76 F)


Tableau 3 : Infertilité persistante

Méta analyse de Hugues (16)   (22 études, 5214 cycles)

Taux de grossesse

Stimulation

IIU

RP

Aucune

80/1306

(6 %)

27/1354

(2 %)

Clomifène

42/644

(7 %)

5/54

(9 %)

FSH

171/1156

(15 %)

47/700

(7 %)

Total

292/3106

(9,8 %)

79/2108

(3,7 %)


Tableau 4 : Taux de grossesses en fonction du nombre d’unités de FSH consommées

(Centre d’AMP de Sèvres du 01.01.1997 au 31.07.99)

FSH (unités)

IIU

Grossesses cliniques

 

N

N

%

< 500

557

88

15,8

501-1000

238

39

16,4

1001-1500

47

10

21,3

> 1500

38

6

15,8


Tableau 5 :   Taux de grossesses en fonction du jour où l’hCG est administré

(Centre d’AMP de Sèvres du 01.01.1997 au 31.07.99)

Jours

IIU

Grossesses cliniques

Grossesses évolutives

 

 

N

%

N

%

< 10

128

13

10,1

9

7,0

10-11-12

599

98

16,4

83

13,9

13-14-15

118

21

17,8

16

13,6

> 15

35

11

31,4

7

20,0


Tableau 6 : Taux de grossesses selon le taux d’oestradiol le jour de l’hCG

(Centre d’AMP de Sèvres du 01.01.1997 au 31.07.99)

 

 

GROSSESSES

E2 pg/ml

IIU

Cliniques

Evolutives*

Gémellaires*

Triples*

 

N

N (%)

N (%)

N (%)

N (%)

< 500

239

34 (14,2)

25 (10,5)

2 (5,9)

1 (2,9)

501-1000

352

57 (16,2)

45 (12,8)

10 (17,5)

2 (3,5)

1001-1500

212

35 (16,5)

31 (14,6)

3 (8,6)

0

> 1500

77

17 (22,1)

14 (18,2)

3 (17,6)

2 (11,8)

Total

880

143 (16,3)

115 (13,1)

18 (12,6)

5 (3,5)

* à la 1ère échographie à 6 SA, % exprimé par rapport aux grossesses cliniques


Tableau 7 : Taux de grossesses en fonction du nombre de follicules > 15 mm
à l’échographie le jour de l’hCG

(Centre d’AMP de Sèvres du 01.01.1997 au 31.07.99)

 

 

GROSSESSES

Follicules>15mm

IIU

Cliniques

Evolutives*

Gémellaires*

Triples*

 

N

N (%)

N (%)

N (%)

N (%)

< 2

507

70 (13,8)

55 (10,8)

4 (5,7)

3 (4,3)

3 - 4

293

58 (19,8)

49 (16,7)

11 (19,0)

1 (1,7)

> 4

80

15 (18,8)

11 (13,8)

3 (20,0)

1 (6,7)

Total

880

143 (16,25)

115 (13,1)

18 (12,6)

5 (3,4)

* à la 1ère échographie à 6 SA, % exprimé par rapport aux grossesses cliniques

Bibliographie

1. BELAISCH-ALLART J, PLACHOT M, MAYENGA JM, "Les inséminations intra-utérines". Contracept Fertil Sex, 1999 : 27, 9, 616-621.

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